Als Außenseiter der Gesellschaft von Vault 13 wird der Spielercharakter, auch später als "Der Vaultbewohner" bezeichnet, von Aufseher auserwählt, eine Außenmission auf der Suche nach einem wichtigen Ersatzteil für die Vault zu übernehmen. Der Steuerungschip für die Wasseraufbereitungsanlage hat einen Defekt, und Ersatzteile dafür sind nicht auf Lager. Der einzige andere dem Aufseher bekannte Vault-Standort ist Vault 15, östlich von Vault 13. Mit einer 10mm Pistole, bekleidet mit dem Vault 13 Overall und ein paar Stimpacks im Gepäck macht sich der Wanderer auf die Suche. Auf dem Weg nach Vault 15 findet er die kleine Farmgemeinde Shady Sands, in der er ersten Kontakt mit Ödlandbewohnern aufnimmt. Die Gemeinde hat Probleme mit Raidern vom Klan der "Khans" und mit Radscorpionen. Zusammen mit dem Karawanenwächter Ian hilft der Vaultbewohner den Einwohnern von Shady Sands und setzt danach, belohnt mit Kronkorken (der Ödland-Währung) und Ausrüstung, seine Reise fort. Vault 15 stellt sich als der verlassene, zerstörte und geplünderte Ursprungsort der Bewohner von Shady Sands heraus, nur noch bewohnt von Ratten und Ungeziefer. Die Wassersteuerungszentrale ist verschüttet, hier kann kein Ersatzteil für Vault 13 gefunden werden.
Da der Vaultbewohner in Shady Sands von anderen Ansiedlungen im Süden gehört hat, setzt er die Reise fort und lernt so die aus Müll erbaute Kleinstadt Junktown kennen, das Handelszentrum Hub, aus dem Brahmin-Karawanen zu allen Orten im Ödland aufbrechen, und den Lost Hills Bunker der Brotherhood of Steel, deren beeindruckende Ausrüstung ihn dazu verleitet, sich um eine Aufnahme zu bemühen. In den Ruinen von Bakersfield findet der Vaultbewohner schließlich einen weiteren Vault, dessen Tür sich am Tag des Untergangs nicht schloss, sondern aufgrund eines Defekts offen blieb. Die gesamte Vaultbevölkerung dieses Vaults hat sich nach und nach in Ghule verwandelt, weshalb Bakersfield im Ödland als Necropolis, die Stadt der Toten, bekannt geworden ist. Indem er den Ghulen hilft, eine uralte Wasserpumpe im Klärwerk von Bakersfield zu reparieren, erwirbt er sich das Recht, ihren letzten verbliebenen Wasserchip aus der Vault mitzunehmen.
Am Pumpenwerk von Necropolis traf der Vaultbewohner mit seinen Gefährten erstmals auf Supermutanten, die den Standort besetzt hatten, um die Kontrolle über Necropolis zu erlangen. Knapp überlebt er die Feindseligkeiten mit den schwer bewaffneten Brutalos.
Zurück in Vault 13 kann die Wasserversorgung repariert werden, aber der Aufseher ist beunruhigt über die Berichte des Helden über die Außenwelt. Besonders über die Mutanten. Er bekommt den Auftrag, herauszufinden, was es mit ihnen auf sich hat, und etwas gegen sie zu unternehmen. Seine wertvollsten Verbündeten dabei werden die Brüder des Stahls sein.
Der Held wird von der Bruderschaft zu einem verstrahlten Ort namens "The Great Glow" (das große Glühen) geschickt, wo er zum ersten Mal etwas vom FEV-Virus und den Experimenten des US-Militärs zur Züchtung von Superkriegern erfährt. Für die Bergung technischer Informationen aus der alten, von einem direkten Atombombentreffer zerstörten Militärbunkeranlage wird er in der Bruderschaft aufgenommen. Im Zuge seiner Mission erfährt er auch etwas von einer Militärbasis im äußersten Nordwesten der kalifornischen Wüste, nahe der Ozeanküste. Als Späher der Bruderschaft gelingt ihm die Infiltration der Basis und die Sabotage der FEV-Produktionskammern, nachdem er erfahren hat, wo sich der ominöse "Meister" der Supermutanten versteckt hält. Zudem erhält der von den Gelehrten der Bruderschaft die wichtige Information, dass diese Superkrieger allesamt steril sind und sich nicht natürlich fortpflanzen können.
Nach der Zerstörung der Militärbasis und ihrer Produktionskapazität an Supermutanten verschlägt es den Vaultbewohner mitsamt seinen Freunden in die Überreste von Los Angeles, das im Ödland nur noch unter dem Namen "Angels' Boneyard" (Friedhof der Engel) bekannt ist. In dem befestigten Stadtabschnitt Adytum erfährt er vom Standort einer großen Kathedrale, die angeblich über einem Vaulteingang errichtet wurde. Die "Children of the Cathedral", auch als "Akolythen des neuen Gottes/der neuen Ordnung" bekannt, sind eine religiöse Gemeinschaft, die im Handelszentrum Hub ein Krankenhaus betreibt, aber ihre Predigten von Frieden und Einheit wecken Misstrauen - das nicht unbestätigt bleibt. Unter den "Followers of the Apocalypse", einer Sekte, die Pazifismus und Respekt vor dem Leben als Prinzipien verfolgt, findet der Vaultbewohner Verbündete gegen die Machenschaften der "Children". Diese nämlich dienen dem "Meister" und sind mit den mysteriösen "Nightkin" (per Stealthboy getarnten Elite-Supermutanten) verbündet. Durch Infiltration der Sekte der "Children" gelingt dem Vaultbewohner das Eindringen in den Vault unter L.A. und er erfährt vom Plan des Meisters, alle Menschen durch Supermutanten zu ersetzen, um die Weiterentwicklung der menschlichen Rasse zu einer höheren Entwicklungsstufe voranzutreiben. Die sogenannten "Supernormalen", die weder durch Strahlung, noch durch Kontakt mit FEV mutiert wurden, sollen zu Supermutanten umgezüchtet werden, während alle anderen Menschen versklavt und an ihrer Fortpflanzung gehindert werden, bis sie ausgestorben sind. Indem der Held dem "Meister" den großen Fehler in seiner Kreation, nämlich die Sterilität seiner Supermutanten, beweist, bringt er ihn dazu, die Vault und somit den Großteil seiner Mutanten und Gefolgsleute mittels einer alten Atombombe zu vernichten.
Zurück in Vault 13, wird der Held vom Aufseher am Betreten seiner Heimat gehindert, denn er habe zwar die Heimat gerettet, gefährde aber durch seinen Heldenstatus die Stabilität der Gemeinschaft und den Zusammenhalt der Vault. Daher wird er verbannt und hinaus in die Öde geschickt...
Von den Seinen ausgestoßen, wandert er in Richtung Norden, um all das, was ihn an seine Abenteuer erinnert, hinter sich zu lassen. In einem Gebiet nahe der Westküste, das reich an Canyons ist, gründet er mit seinen Gefährten das kleine Dorf Arroyo, mit der Außenwelt nur durch eine klapprige Hängebrücke verbunden. Zwei Generationen lang lebt Arroyo in Frieden, und der Vaultbewohner stirbt im Kreise seiner Familie. Schließlich jedoch verlangt das postnukleare Ödland seinen Tribut, und die Felder verdorren, Krankheiten beginnen zu grassieren und Brahmin sterben wie die Fliegen. Ein Auserwählter aus der Nachkommenschaft des Vaultbewohners wird bestimmt, der sich auf die Suche nach dem legendären "G.E.E.K" begeben soll, auf dem in alten Holodisks die Rede war. Es heißt, es könne Leben in die Öde bringen.
Und so macht sich der Nachfahre des Vaultbewohners auf, um das "heilige GEEK" zu finden. Da beginnt die Story von Fallout 2. Die erzähle ich jetzt aber nicht auch noch... muss noch Essen machen ;-)